Cómo los científicos derribaron a la “Estrella de la Muerte” del cáncer
Ningún fármaco podía tocar una proteína implicada en una variedad de tumores. Entonces, un químico vio una oportunidad
Tras 40 años de esfuerzos, los investigadores por fin han conseguido desactivar una de las mutaciones genéticas más comunes que causan cáncer en el cuerpo humano. El hallazgo promete mejorar el tratamiento de miles de pacientes con cáncer de pulmón y colorrectal, y podría indicar el camino hacia una nueva generación de fármacos para los cánceres que se resisten al tratamiento.
El hallazgo ya ha dado lugar a un nuevo medicamento, el sotorasib, de la farmacéutica Amgen. Otras empresas ya casi tienen listas sus propias versiones.
Amgen puso a prueba su fármaco en pacientes con el tipo más común de cáncer de pulmón, llamado cáncer de células no pequeñas. La enfermedad se les diagnostica a 228.000 estadounidenses cada año, y para la mayoría de los pacientes en las fases avanzadas no hay cura.
Este nuevo medicamento ataca una mutación causante del cáncer, conocida como KRAS G12C, que se da en el 13% de estos pacientes, casi todos fumadores o ex fumadores. El sotorasib redujo los cánceres de manera significativa en los pacientes que presentan esta mutación, según informó Amgen la semana pasada en la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón.
En promedio, los tumores de los pacientes dejaron de crecer durante siete meses. En 3 de los 126 pacientes, el fármaco parece haber hecho desaparecer el cáncer por completo, al menos hasta ahora, aunque los efectos secundarios incluyeron diarrea, náuseas y fatiga.
John Minna, especialista en cáncer de pulmón del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, en Dallas, comentó que ya es habitual hacer análisis a los pacientes con cáncer de pulmón para detectar la mutación, puesto que suelen presentar resistencia a otros fármacos.
Aunque la mutación KRAS G12C es más frecuente en el cáncer de pulmón, también se da en otros tipos de cáncer, en particular en el cáncer colorrectal, donde se encuentra hasta en el tres por ciento de los tumores, y sobre todo en el cáncer de páncreas. En el 90 por ciento de los tumores de páncreas, hay algún tipo de mutación del gen KRAS.
El descubrimiento del interruptor de apagado es una historia de serendipia y perseverancia por parte de un químico académico que logró lo que parecía imposible.
En 2008, ese químico, Kevan Shokat, profesor de la Universidad de California en San Francisco, decidió centrarse en el gen mutado, el cual se había descubierto 30 años antes en ratas con sarcomas, un tipo de cáncer que comienza en los huesos y los tejidos blandos.
Los investigadores hallaron la mutación en células tumorales humanas y luego descubrieron que era uno de los genes que mutan con más frecuencia en cánceres de muchos tipos. Los distintos tipos de cáncer tienden a surgir de diferentes mutaciones del gen KRAS y de la proteína que codifica. La mutación G12C se da sobre todo en los cánceres de pulmón.
La búsqueda de medicamentos para bloquear las mutaciones cancerígenas descubiertas con anterioridad siempre fue clara: los investigadores tenían que encontrar una molécula que se uniera a la proteína mutada y pudiera impedir su funcionamiento. Esa estrategia funcionó para los llamados inhibidores de quinasa, que también bloquean una proteína que aparece a consecuencia de mutaciones genéticas. Hoy en día, hay cincuenta inhibidores de quinasa aprobados en el mercado.
El caso del gen KRAS era diferente, ya que se encarga de la producción de una proteína que por lo general se flexiona y relaja miles de veces por segundo, como si estuviera jadeando. En una posición, la proteína indica a las células que crezcan; en la otra, detiene el crecimiento. Con la mutación del gen KRAS, la proteína permanece casi todo el tiempo en posición de “encendido” y las células se ven obligadas a crecer de manera continua.
La solución estándar sería un medicamento que mantuviera la proteína mutada en la posición de “apagado”. Sin embargo, eso parecía imposible. Esta proteína es grande y globular, y no tiene cavidades profundas ni hendiduras en la superficie por las que pudiera colarse un fármaco. Era como intentar introducir una cuña en una esfera de hielo sólido.
“Nuestros químicos medicinales se referían a esta mutación como la ‘Estrella de la Muerte’”, recordó David Reese, vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo de Amgen. “Era muy uniforme”.
Así que Shokat y sus colegas empezaron a buscar una molécula que pudiera penetrarla. Cinco años después, tras examinar 500 moléculas, encontraron una y descubrieron por qué funcionaba.
El medicamento que desarrollaron mantenía fija la proteína, lo cual dejó al descubierto una hendidura en su superficie. “Nunca antes habíamos visto esa cavidad”, afirmó Shokat. La proteína suele flexionarse y relajarse con tanta rapidez que el estrecho surco casi resultaba imposible de ver.
Hubo más buenas noticias. El fármaco se adhirió a la cisteína, un aminoácido que solo se encuentra en el surco debido a la mutación del gen KRAS. El fármaco únicamente funcionó contra la proteína mutada y, por tanto, solo atacó a las células cancerosas.
El cáncer de pulmón es solo el principio, comentó Shokat. El próximo reto es el cáncer de páncreas, uno de los tipos más letales: “El gen KRAS es la mutación característica del cáncer de páncreas”, añadió.
La mayoría de los pacientes presentan dicha mutación y, aunque hace que la enfermedad sea muy difícil de tratar, ahora también puede hacer que ese cáncer sea muy vulnerable. Los investigadores ya encontraron medicamentos que parecen prometedores.
© The New York Times 2021